生物醫用可降解金屬是指能在體內逐漸降解，并伴隨著腐蝕產物的釋放在宿主體內產生適當的宿主反應，而且在幫助宿主完成組織修復之后完全降解，不在宿主體內殘留的金屬材料。21世紀以來，生物醫用可降解金屬（Biodegradable Metals）成為生物醫用金屬材料領域最熱、最活躍的研究方向。歐盟正通過第七框架下的People Programme（Marie Curie Actions）滾動支持研究開發新型可降解鎂基金屬；美國國家自然科學基金會于2008年批復“革命性醫用金屬材料”工程研究中心，投資1800萬美金用于可降解鎂基金屬材料及植入器件研究。我國的可降解金屬研究處于國際并跑階段，特別是可降解鎂基金屬的設計與制備、表面改性、降解行為、生物相容性等方面已開展了大量的探索研究工作并已開始進入臨床應用研究階段。國家先后在國家重點基礎研究發展計劃（973）、國家高技術研究發展計劃（863）、國家科技支撐計劃、國家自然科學基金等項目設立了可降解金屬及其醫療器械產品研發的課題，鼓勵科技原始創新。
目前可降解金屬材料已經發展出了以鎂基、鋅基、鐵基等幾大類代表性系列，其中鎂及其合金以其優異的理化性能和良好的生物相容性脫穎而出，受到了人們的廣泛關注?？山到怄V骨科材料作為一種新型醫用植入物，在體內服役完畢后，可以在人體內完全降解吸收，免去了病人二次開刀的心理和生理痛苦，也大大降低病人的經濟負擔。
一、鎂概述
從材料學角度而言，鎂及其合金屬于典型的輕金屬，純鎂的密度為1.74g/cm3，鎂合金的密度為1.75-1.84g/cm3，與人皮質骨密度相近（1.8-2.1g/cm3），要遠低于醫用鈦合金（4.5g/cm3）和醫用不銹鋼（7.6g/cm3）。鎂及其合金的Young’s模量約為41-45GPa，不及醫用鈦合金的1/3，與人體皮質骨彈性模量更為接近。在骨科應用中，能夠有效緩解應力屏蔽效應，促進患處骨組織功能重建。
從生物學角度來說，鎂是人體必需的金屬元素，其含量僅次于鈣、鈉、鉀元素，幾乎參與著體內所有的生理生化反應，在蛋白質、核酸的合成中具有重要調節作用。作為多種酶的輔助因子，鎂還起到了穩定DNA和RNA結構、維持細胞膜電位的作用。成年人每日推薦的鎂攝入量為375mg，通過腸和腎臟來維持體內鎂含量的穩定，在正常人體中，過量的鎂會通過尿液迅速排出體外。
一個正常成年人體內約含有24g的鎂，其中超過50%都存在于骨中。在骨科應用中，鎂是骨生長代謝所必需的元素，通過與成骨細胞表面的整合素相互作用，促進成骨細胞的粘附和增殖，達到骨生長的作用。人體缺鎂會引起骨吸收以及骨質疏松癥，對骨的正常生長和發育造成不利影響。因而，在體內采用鎂及其合金作為骨科植入材料具有其天然優勢。
二、可降解醫用鎂基金屬骨科材料發展歷史
早在1907年，Lambotte就使用鐵絲環扎術和一塊帶有六個鋼螺絲的鎂板來固定骨折的小腿，但是由于鎂和鐵接觸后發生電化學反應，加速了鎂的腐蝕，術后一天即觀察到了大量的皮下氣腔，并伴有局部有腫脹和疼痛。因此在排除了鎂和其他金屬混用后，Lambotte與其助手Jean Verbrugge用鎂釘治愈了4例兒童肱骨髁骨折（圖1），除發現氣泡產生外，沒有其它不良反應發生。Jean Verbrugge在接下來的幾年里，采用鎂及其合金（AZ63和Mg-8wt.%Al）進行了25例骨折治療的臨床實驗，如圖2所示。由于鎂在植入后的快速腐蝕降解，鎂板和鎂釘固定系統植入三周后，骨折線即消失不見。除此之外，有病人反映，植入部位會有暫時的麻木感覺，但沒有組織感染跡象或不良反應發生。在這些病例中，因植入尺寸以及位置不同，鎂在人體內在三個星期到一年最終吸收。McBride進行的臨床應用探索，如圖3所示，發現鎂可以加速治療初期結締組織的早期增殖和愈合組織的增生。1940年，Maier使用了由梭形鎂片制成的針治療肱骨骨折，并且在接下來的14年獲得良好的恢復。
圖1 Lambotte報道的兒童肱骨髁上骨折（A）采用鎂金屬釘固定（B）的病例。幾個月之后，鎂釘全部降解，骨折部位已經愈合穩定，如圖C所示。沒有感染和疼痛現象發生，該兒童肘部功能恢復良好（D）。
圖2 A, B為采用鎂板和鎂釘為兒童的踝部骨折進行固定，（A）術后X光顯示有氣泡形成；（B）鎂板術后3周已基本腐蝕降解。（C）為采用鎂釘治療兒童髁部肱骨骨折的術后X光照片，顯示植入早期皮下有氣泡形成。
圖3 McBride采用Mg-Mn合金做成薄的帶角度的板和螺釘獲得無旋轉扭曲的骨愈合效果。
盡管早期研究上顯示出鎂金屬作為生物醫用材料具有一些特有的優勢，但由于其耐蝕性能不能令人滿意，而當時恰巧誕生了具有生物惰性的不銹鋼，所以鎂金屬在那個年代就被人們所放棄了。
三、可降解醫用鎂基金屬骨科材料研究現狀
近年來，隨著金屬材料技術的發展，鎂合金的力學性能和耐蝕性能均得到大幅改善。生物可降解金屬新概念的提出，使鎂基金屬的醫學應用研究又重新獲得重視，針對可降解鎂基金屬材料在骨科植入物產品中的應用進行了大量的體內外研究。
在2005年，Witte等研究了鑄態AZ31、AZ91、LAE442以及WE43四種工業用鎂合金在豚鼠股骨內的植入行為。研究結果表明，在植入1周后所有實驗組中均在皮下發現了H2氣囊，但這些氣囊在2-3周后自行消失，沒有對豚鼠產生不良影響。同時，這四種鎂合金表面在降解的過程中均形成了一層與周圍骨組織直接接觸的含Ca以及P的礦物層。與PLA對照組相比，在植入6周、18周之后，鎂合金的植入顯著的增加了骨膜處和骨內膜處新骨生成量。2007年Duygulu等將AZ31鎂合金螺釘植入羊的髖骨，在植入3個月后，螺釘發生了明顯的降解，降解的部分被新生骨所取代。張廣道等設計了AZ31B鎂合金骨釘和骨板固定系統，在植入兔下頜骨2周之后，鎂合金固定系統被一層纖維結締組織包裹，切開結締組織有一些炎性物滲出，同時在纖維間分布有大量的骨小梁和毛細血管，并且有部分鈣磷鹽的沉積，植入8周后，新生骨組織已經分化成表層平行排列的骨板和骨松質，而Ti-6Al-4V對照組中只觀察到了大量平行排列的纖維細胞，未見明顯的骨小梁生成。在植入8周的時間內，兔血清中鎂濃度正常，但是尿液中鎂濃度較高，這也證明了動物可以通過腎臟代謝，將鎂釘降解產生的鎂通過尿液排出體外，從而維持血清中鎂含量的穩定。Li等將鎂鈣合金棒植入兔股骨中研究鎂鈣合金的生物相容性，經過3個月，金屬棒完全降解，常規病理檢查發現植入部位有新生骨的產生，血清血清電解質沒有明顯變化，證實鎂鈣合金可作為骨固定可降解生物材料。這些動物體內實驗證明鎂基金屬作為骨科植入材料比較安全，并且能夠促進新骨生成。
近幾年先后有純鎂及鎂合金材料的臨床植入研究報道。2013年，Windhagen等進行了MgYREZr合金空心螺釘進行腳拇指外翻手術后固定的臨床研究工作。MgYREZr合金螺釘植入的6個月內，在植入部位沒有觀察到排異反應、骨溶解以及炎癥反應，同時也未見跖趾關節強直現象。影像學檢測表明，植入物部位沒有發生缺血性壞死以及氣體聚集。植入6個月后，MgYREZr合金螺釘未全部降解，骨組織已經完全愈合（圖4）。
圖4 輕度拇外翻畸形的術x光片(鎂螺釘與鈦螺釘的植入對比）
2015年，Yu等嘗試了在移位股骨頸骨折手術中采用純Mg螺釘固定血管化髂骨假體。在19名接受純Mg螺釘固定手術的患者中，只有1名患者出現了髖關節骨折不愈合，其余患者均恢復較好。純鎂螺釘在12個月內完全降解，在植入期間也能夠促進新骨的生成。2016年，Lee等報道了采用Mg-5Ca-1Zn螺釘進行手掌骨折內固定。在他們長達1年的跟蹤研究中發現，在鎂合金螺釘植入4-6周之后骨折就開始愈合。在植入6個月后，鎂合金螺釘由于不斷降解直徑顯著減小。植入1年之后，鎂合金螺釘已經完全降解，同時橈骨遠端處的骨折已經完全愈合。他們的臨床研究發現，鎂合金螺釘在整個植入期間不會使患者產生疼痛或者不適感，患處骨折愈合之后也不會影響手掌的正?；顒?。Zhao等在2016年報道采用純鎂螺釘對保髖手術中的假體進行固定。在植入1個月之后，螺釘直徑減小率為(3.7±0.4)%，而在植入12個月之后，直徑減小率升高為(25.2±1.8)%。在整個植入期間，患者血清中Mg、Ca以及P元素的含量均維持在正常范圍內。他們認為，純鎂螺釘不會引起植入物周圍組織壞死，人體對于純鎂螺釘的降解產物也是可耐受的，具有較好的生物相容性。
基于臨床實驗的良好表現，2013年德國Syntellix AG公司開發的MAGNEZIX MgYREZr可降解鎂合金壓縮螺釘（圖5）成為全世界第一個獲得CE認證的骨科產品，用于小骨和骨碎片的固定。韓國U&I公司制造的Mg-Ca鎂合金螺釘（圖6）也通過了韓國MFDS的批準，用于治關節的骨折固定。
圖5 德國Syntellix AG公司開發的MAGNEZIX可降解鎂合金螺釘
圖6 韓國U&I公司制造的Mg-Ca鎂合金骨科產品
在我國的可降解金屬內植入產品的開發也取得了顯著進步，已有多家公司進行了臨床前動物實驗，并且東莞宜安科技有限公司的可降解純鎂螺釘已經進入臨床審批階段。
目前臨床應用的可降解金屬材料多為可降解純鎂或鎂合金的螺釘，由于其力學強度較鈦、不銹鋼等材質差，因此現階段主要應用于非承重區的固定。
四、可降解生物醫用鎂基金屬的發展展望
通過前期的基礎研究和臨床試驗研究發現，可降解鎂基金屬具有良好的生物相容性和骨誘導性，同時由于材料科學的進步，其降解速率也能控制在合理的范圍內，雖然由于其力學性能的不足，目前在臨床上的應用范圍具有一定的局限性，但其良好療效已經預示著可降解鎂作為骨科植入物具有廣闊的發展前景。
根據目前的研究現狀，預測可降解鎂基金屬骨科材料未來的研發方向一是提高其材料學性能，采用合金化手段、表面改性化處理以及復合材料技術的制備，從根本上控制鎂的腐蝕速率和力學強度，擴大其適用范圍；另一個方面是提高其生物功能，通過各種合金元素中不同降解產物的生物和生理功能，以一種可控的方式促進局部組織的重建。隨著實驗和臨床的反饋以及生物材料技術斷提高，未來可降解鎂基金屬必定會在骨科臨床治療中被廣泛應用。
參考文獻
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審評四部 甄珍 劉斌供稿